Mystery betyder 'mysterium' eller 'gåde'. Det er et centralt ord i sangen, der sætter tonen for dens dybere, spirituelle temaer.
Madonna bruger ordet til at beskrive både livet og den intense, næsten religiøse oplevelse af kærlighed. Hun synger "Life is a mystery" og "you are a mystery", hvilket antyder en dybde og en uforklarlighed i både eksistensen og den forbindelse, hun føler.
Madonna tager os med på en rejse ind i en verden af dyb forbindelse og åndelig længsel med "Like A Prayer". Sangen handler om den overvældende følelse, man får, når en person kalder ens navn, og det føles som at komme hjem. Det er en følelse så stærk, at den sammenlignes med en bøn – "When you call my name it's like a little prayer" [Når du kalder mit navn, er det som en lille bøn].
Det er en intens oplevelse af at miste kontrol og give sig hen, hvor stemmen fra den anden person er som en engel, der synger, og får en til at føle sig flyvende. Madonna synger, "I'm down on my knees, I wanna take you there" [Jeg er nede på mine knæ, jeg vil tage dig dertil], hvilket understreger den dybe hengivenhed og ønsket om at dele denne følelse. Sangen beskriver en drømmeagtig tilstand, hvor tid og sted forsvinder, og man bare er til stede i øjeblikket med den anden person. "Life is a mystery, everyone must stand alone" [Livet er et mysterium, alle må stå alene], men denne forbindelse får en til at føle sig hel.