Uptight tarkoittaa 'tiukkahermoinen', 'jännitynyt' tai 'ahdistunut'. Se kuvaa henkilöä, joka on liian vakava tai huolestunut, eikä osaa rentoutua.
Kappaleessa The Strokes käyttää tätä sanaa kuvaamaan ihmisiä, jotka ovat sisäänpäin kääntyneitä ja ehkä jopa hieman jäykkiä, vastakohtana niille, jotka vaikuttavat ulospäin mukavilta. Se on osuva sana kuvaamaan tietynlaista persoonallisuutta, jota ei usein kuule laulujen sanoituksissa.
The Strokesin ”You Only Live Once” on kappale, joka tuntuu tutkivan ihmisten erilaisia tapoja olla ja ajatella. Laulussa pohditaan, kuinka jotkut ihmiset ovat aina oikeassa, kun taas toiset ovat hiljaisia ja jännittyneitä. On myös niitä, jotka vaikuttavat ”very nice nice nice nice” [todella kivoilta kivoilta kivoilta kivoilta], mutta sisimmässään saattavat tuntea olonsa surulliseksi ja vääräksi.
Kappaleessa käsitellään myös sitä, kuinka miehet eivät aina huomaa, mitä heillä on, kun taas naiset ajattelevat sitä paljon. Laulaja tuntuu olevan turhautunut ja haluaa vain rauhoittua ja tulla toimeen toisen kanssa, kuten rivit ”Sit me down, Shut me up, I'll calm down, And I'll get along with you” [Istuuta minut, Hiljennä minut, Rauhoitun, Ja tulen toimeen kanssasi] osoittavat. Se on rehellinen ja suora kappale, joka kuvaa ihmisten monimutkaisuutta ja halua löytää yhteinen sävel.